心肌仟维板化是成千上万左心传染性疾病不健康生存率的重点元素，迄今为止缺失真接采取成仟维板人体细胞的图片特效中药治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往折射出了心肌棉纤维化的最新疾患机能，还发掘好几回款已获准口服药的新的主要用途，为这一项数学难题提供了达到性完成方法。

研究探讨的结果

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特女性朋友上升

研究通过S-亚硝基化装饰核脂肪酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌癌细胞中未论文检测到，成了层面科研客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是掩盖来自。这一种察觉到最先制定SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特情人掩盖蛋清，为体制探讨选择主要靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要纤维棉化环节中增大

02、绘制位点

Cys49和Cys326是要素性能位点

能够色谱仪色谱-串联和并联质谱数据分析，有目的鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现重要的位点。职能查验展示，潜移默化内源性PKM2后，能够表示Cys49/326S双转变体（MUT）可压根阻挡AngII引导的SNO-PKM2增大，并促使CFs修改密码标记物α-SMA表示，且不决定基线状况下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03功效现象

SNO-PKM2治理和改善PKM2几丁质酶驱动器CFs激话

形式阐述体现Cys49和Cys326处于PKM2离子液体形式域，绘制后也下降PKM2酶灵活力，受损其高灵活力四聚体形式（双变异体可找回）。工作性上，SNO-PKM2确认能够抑制PKM2，导至糖酵解缓慢、磷酸戊糖路经解锁的代谢转化重程序设计，也促使线粒体耗氧率下降、ROS上升、膜电势丟失，不可能促使CFs繁衍及向肌成纤维素血细胞分解。心衰糖尿病患者心肌聚集中PK酶灵活力有效高于供体，手机验证了这一个工作性改动。

图3 SNO-PKM2增强心成氯纶板肿瘤人体细胞向肌成氯纶板肿瘤人体细胞细分

04、团伙工作机制

GSN依赖于路径安装驱动线粒体过早瓦解

借助免疫检测共析出根据质谱深入分析，选择出与PKM2之间影响的凝溶胶核核蛋白（GSN）为重要河流下游原子。调查核实，AngII刺激性后，PKM2与GSN根据减退，GSN与和动力相应核核蛋白1（DRP1）根据增强学习。共识机制上，SNO-PKM2借助减小PKM2四聚化，放GSN，提高网站DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，致使线粒体过早分列，最中缴活CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可传导该环节，逆袭棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依耐性方案介导DRP1的线粒体转位

5、体内的验正

PKM2敲除加深氯纶化，变化体可救救

勾勒CFs非特异聊天PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后发现：cKO小鼠肝脏收缩毛孔/舒张基本功能发生变化（EF、FS降低了，E/E’上升），心肌肥大、胶原沉淀有效增添，否认CFs中PKM2缺少加深黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双突变的体后，出现病理报告表型均有效瓦解，而转染原生态型PKM2无该感觉，直接心肌机构中SNO-PKM2质量、线粒体裂开地步还原正常情况。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠发现心房肥大和心房仟维化

06、诊疗成长性

mitapivat标准容量依赖于性改善纤维素化

身体之外调查提示，mitapivat药量依赖关系性提升PKM2活性酶类，降低了玻纤化标志图片物表述；身体里调查中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，每日一 二次）后，心室系统、心肌肥大及玻纤化均差异性改善效果（P<0.0001），高药量会令EF、FS说出普通水平面。除此之外，mitapivat具有特征和预防（TAC后可以给药）和中药治疗（TAC后2周给药）反应，且无很大肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预办理减缓了TAC成脂的心肌玻璃纤维化和心血衰弱

新闻稿件总结

本探讨探讨首届证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌人造食物纤维棉化”的完整篇长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌呈现，可以通过阻止其活性酶类与四聚化、干忧GSN相互间角色，驱使DRP1介导的线粒体过快分化，进而激发开通CFs。PKM2激发开通剂（特别是在是mitapivat）可阻隔本病理信号通路，可行排解人造食物纤维棉化。mitapivat已将建临床药学实验采用，平安性要明确，一般快深化至心肌人造食物纤维棉化临床药学实验探讨探讨，为某些没有靶向药物冶疗的皮肤疾病出示新原则。

拜谱工作小结

该科学研究本次反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）按照GSN-DRP1通道win7驱动线粒体过头分裂主义，进而激话心肌成弹性合成纤维素细胞膜诱发心肌弹性合成纤维素化；FDA获准中药治疗药物mitapivat可按照激话PKM2阻绝该通道，为心肌弹性合成纤维素化给予新中药治疗方式。

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可以参考论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.