自2021Nature第一回通讯报道乳过酸修饰语，乳酸这样“排泄废弃物”一跃变为“遗迹小氧分子”，也是“十几年窗下无人机问，一次成名作天下网知”。如此的意思道，身为三羧酸循环法（TCA）间终产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相同之处的境地，从一会已经的“另作来用”，到而今察觉到其为重要的生态学学能力，相当是在免疫抗体调空研究分析这个领域。今晚，彩色哥教你分着知道看看衣康酸的“上一世”与“这辈子”。

01、衣康酸的挖掘与發展

衣康酸的会发现都可以追寻到到19新世纪3080年代（图1）。年后始其主要身为一些必要的有机会合成图片和化工行业生育原材料被熟识。1840年，国外學者Gustav Crasso询问了衣康酸是顺乌头酸热被分解转换成作用的结果，相结合新分布顺乌头酸（aconitate）的英文翻译字母组合顺序图，将该结果命名为为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的未来发展真实经历了从原来的工艺利用到立即理解其生态学学技能表的变为。陪你到近几十年，科学课家们才出现 衣康酸会有于喂乳动植物巨噬组织内，还是一种种兼备很关键性免疫性系统改善技能表的分泌结果。2016年，Michelucci醉鬼探求了喂乳动植物中衣康酸的生态学自动合成经过。自那之前，大规模分析关注了衣康酸在免疫性系统使用、分泌和发炎互相关键因素节点的很关键性使用，分析关注度不断飙升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)科学研究时间段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸遮盖学术论文统计表格

02、衣康酸在多种急病论述中的应用

看做TCA循环法中的中央消化吸收物，衣康酸调低消化吸收、免役和发炎之中的共同意义，为中药排解免役发炎性传染病症可以给出了代用中药排解思路。Lampropoulou醉鬼最先关系证明门静脉输注DMI可以减少小鼠梗死阶段的心肌梗塞使用面积，自此说出了好几篇开题报告，了解了在各种各样的发炎性传染病症的動物绘图中带给ITA或其物理化学绘制研发物的中药排解益处，比如抗病力毒和杆菌交叉感染，以减弱斑秃、胃癌、氯纶化、心肌复制、I/R断裂、身体肥胖症、骨依然能炎、中枢神经退行性传染病症、败血症、癌病等(表1-2)。这么多研发关注了系统设计ITA的介入在各不相同传染病症背景图下排解发炎和有关方面的问题的广泛性能力。因此，近些年的研发取决于，在小鼠绘图中，IRG1人类基因的欠缺影响了肉瘤滋生并增強了免役中药排解的的功效。肯定，这么多找到为在临床医学环境中不断探索针对性ITA数字信号的中药排解思路可以给出了引人信认的理论上基础框架。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸极其诞生物在各种疾病症状模式化中的参与进来制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和在癌症晚期中的的作用

03、衣康酸的动物聚合与基础代谢

衣康酸是TCA再间歇的其中副产物，由免疫检测检测性回复表观遗传1（IRG1）项目编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧存在。哺乳期昆虫受损細胞，主要是骨髓受损細胞，存在ITA看作免疫检测检测性作用的一组成部分分，并根据它来调整疾病。在存在ITA的受损細胞中，ITA化解排泄可采用二步作用做出：第一方面ITA转为为衣康酰辅酶a，第四衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，第四檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，区分由琥铂酰辅酶a转化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也是指檸檬酰辅酶a裂解酶）催化氧化。即使二甲苯酸会到各项排泄有效途径，其中包括TCA再间歇(图3)，但尚不了解ITA化解排泄是否有这样有利于疾病期间里免疫检测检测性受损細胞的能力和微生物转化成诉求。

图3：衣康酸的代谢率还有累似物和繁衍物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在组成上，衣康酸有的是种含有α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在组成相仿于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等另外排泄物，为其角逐性调控糖排泄历程中的关键酶展示组成地基，然而直接参与血细胞排泄重语言编程。衣康酸的酯化随之出现物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大多数采用在休外和休内虚拟仿真其生物制品制品边际效应，这是由于我们极具高的膜固化性，且与衣康酸生物制品制品学作用类似，4-OI可在胞内有效的转化为衣康酸，这为衣康酸的生物制药产品开发展示了大多可以，也为研究背景衣康酸的新治疗方案明确了趋势。

04、衣康酸的效用靶点和效用机理

与越来越多是数任何两边消化吸收物不一样，ITA不参与者与消耗的能量消化吸收或菌物合成图片必要性的消化吸收有效途径，这认为它已经大部分自立于两边消化吸收起到其实用性能表。上前三十五年的探索知道，辅乳食草动物神经元中产生了的ITA做为属于卫星警报原子，凭借组合起来和危害不一样靶核球核淀粉酶的实用性能表来自动调接抗体反馈(图4)。① ITA抑止消化吸收酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，致使蜜腊酸积淀，发生变化神经元消化吸收。② ITA及衍菌物因起共价核球胆固醇烷基化。KEAP1 E3泛素连入酶的烷基化抑止KEAP1介导的NRF2分解并激话NRF2介导的氧化物应激状态反馈。③ ITA抑止TET DNA双加氧酶，提高DNA甲基化，自动调接遗传基因展示。④分秘型ITA做为G核球核淀粉酶偶联多巴胺受体(GPCR)核球核淀粉酶OXGR1的高兴剂，提高Ca2+卫星警报环路。询问ITA组合起来对许多核球胆固醇的自动调接，除了对ITA在抗体自动调接中的实用性能表，另外对其不确定的进行治疗适用有必要意义上。

图4：衣康酸的功能靶点和功能体系

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔加上化学反应（Michael addition reaction）烷基化表达重要性淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA下列关于具象化物的意义靶点和意义缘由

05、非常经典专著安利

医学文献一

日文标题文字：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版版头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探究的内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

英语一级标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕微信标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究探讨知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

用英文怎么说版头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

简体中文主题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

设计知识：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸一直被我认为是非常根本的纸业货品，近年以来来论述核实衣康酸可在母乳喂养各种动物人体提炼，是三羧酸循环法的非常根本研究物，兼具抗体力控制渗透性酶的内源基础分泌物小碳原子，导致倍受留意。衣康酸是否过剩二元酸，含的不过剩双键、羧基和羟基为其引发了外向普通机械的性质，架构设计中的亲电性α,β-不过剩羧酸架构设计对蛋清质上的渗透性酶半胱氨酸残基实行烷基化淡化（迈克尔加的症状），这一个翻译工作后淡化被称呼“衣康酸淡化（itaconation）”，因此影响力蛋清质职能，控制抗体力回复和基础分泌方式，为很多肠道疾病药物剂量研发部提高新理念。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床可以说酶联免疫法靶向治疗治疗新陈分解代谢率组(QMT1000)和养分新陈分解代谢率靶向治疗治疗新陈分解代谢率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗可以说 酶联免疫法检验。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考学术论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145